Investigadores del 'Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute' (SBP), en La Jolla, California, Estados Unidos, han identificado una nueva función protectora de una proteína cerebral genéticamente relacionada con el Alzheimer. Los hallazgos, publicados en el Journal of Experimental Medicine, podrían aportar información para nuevas estrategias de tratamiento.
«Descubrimos que una proteína llamada SORLA limita directamente la capacidad de la beta amiloide, la proteína tóxica que causa el Alzheimer, de desencadenar la destrucción de las conexiones neuronales», dice Huaxi Xu, profesor y catedrático del Centro de Investigación de Neurociencia y Envejecimiento de SBP. «En realidad, ésta es la tercera forma en que SORLA ha demostrado defenderse contra la neurodegeneración», añade. «Cada vez está más claro que el gen SORLA tiene una gran influencia en el desarrollo del Alzheimer: cada vez se descubren más mutaciones asociadas al Alzheimer en el gen SORLA -agrega Xu-. Nuestros hallazgos ayudan a explicar por qué son tan importantes».
SORLA es uno de muchos genes en los que las mutaciones se asocian con un mayor riesgo de Alzheimer, que afecta a 5,5 millones de personas en Estados Unidos. El mayor factor de riesgo es la edad: a medida que aumenta la expectativa de vida media, se espera que el número de personas con Alzheimer casi se triplique para 2050.
El Alzheimer comienza cuando la beta amiloide se agrega en pequeños grupos fuera de las neuronas. Esos conglomerados, llamados oligómeros, inducen señales tóxicas que dañan las conexiones entre las sinapsis, de modo que las neuronas ya no pueden hablar entre sí. La pérdida de sinapsis es la razón por la cual los pacientes con Alzheimer desarrollan problemas de memoria.
Transporta moléculas entre compartimentos celulares
Xu y sus colaboradores sospecharon que SORLA, una proteína que transporta moléculas entre compartimentos celulares, podría ayudar a proteger contra la señalización tóxica inducida por beta amiloide en base a sus observaciones previas. SORLA ya ha demostrado contrarrestar la producción de beta amiloide y eliminarla del espacio alrededor de las neuronas.
El equipo de Xu informó recientemente que SORLA interactúa físicamente con EphA4, uno de los receptores a través del cual la beta amiloide provoca una disfunción sináptica. EphA4 existe principalmente para controlar el cableado de las redes neuronales a medida que el cerebro desarrolla y regula el comportamiento de las sinapsis en el cerebro adulto.
En este estudio, el equipo de Xu estableció que SORLA podría mitigar la señalización de EphA4 tóxica causada por beta amiloide y mostró que los niveles crecientes de SORLA en ratones reducen los deterioros cognitivos causados por la beta amiloide. «Estas observaciones sugieren que la etapa inicial del Alzheimer podría tratarse con fármacos que aumentan los niveles de SORLA o que mejoran su interacción con EphA4 -comenta Xu-. Actualmente, estamos buscando medicamentos que tengan cualquiera de estos efectos.
Los investigadores también encontraron que EphA4 está sobre-activado en el tejido cerebral de pacientes con Alzheimer y que este exceso de activación se correlaciona con la disminución de la unión a SORLA, lo que demuestra la relevancia de este descubrimiento para la enfermedad humana. «Nuestro estudio también proporciona apoyo para explorar los inhibidores de EphA4 como la terapéutica de Alzheimer -señala Xu-. Hay datos preclínicos de modelos de enfermedades que sugieren que tienen cierta eficacia». «SORLA se está convirtiendo en un tema candente en la investigación del Alzheimer. No se ha encontrado aún otra proteína que influya en la patogénesis del Alzheimer de muchas maneras. Y puede hacer aún más: planeamos explorar si modula otros receptores beta amiloides de la superficie celular como la proteína prión celular y el receptor NMDA», concluye.